Skip to content

Rola genetycznie ustalonego polimorficznego metabolizmu leków w beta-blokadzie wytwarzanej przez propafenon ad 6

4 miesiące ago

586 words

Jednak w przeciwieństwie do propafenonu to stężenie propranololu jest znacznie niższe niż wymagane do wykazania efektów stabilizujących błonę u ludzi23. Genetycznie zdeterminowany polimorficzny metabolizm leku może przyczyniać się do zmian w indywidualnej odpowiedzi na niektóre leki. Na przykład, zespół tocznia rumieniowatego występuje częściej u osób z powolnym acetylowaniem procainamidu niż u osób z szybkim acetylowaniem.24 Niedawno, genetycznie uwarunkowane defekty utleniania leków były związane z nieprawidłowym rozmieszczeniem leków i mogą wyjaśniać niektóre działania niepożądane obserwowane w zwykłych przypadkach. dawkowanie leku.13 U 7 procent normalnych osobników, biotransformacja debrisoquin do 4-hydroksy debrisoquin jest niedostateczna; u tych osób, u których występuje fenotyp słabego metabolizmu, zwykle stosowane dawki debryzochiny są związane ze zmniejszeniem klirensu i zwiększoną częstością występowania objawowego niedociśnienia.25 Podobnie, alfa-hydroksylacja metoprololu jest również określana przez aktywność P-450dbl. U osób z fenotypem złego metabolizmu poziomy metoprololu w osoczu były podwyższone i zwiększono działanie beta-blokujące 26. Konsekwencje takiej defektywnej biotransformacji leków zależą oczywiście od względnej siły macierzystego leku i wszelkich metabolitów, których tworzenie może być zaburzone, jak również na obecność jakichkolwiek leków lub stanów chorobowych, które zmieniają metabolizm leku lub wiązanie białka. Na przykład, w przeciwieństwie do metoprololu i debryzochiny, które są przekształcane w biotechnologię do mniej aktywnych metabolitów, blokowany środek przeciw arytmii podlega utlenianiu zależnemu od P-450dbl do enancjomeru O-desmetylowego, który jest silniejszym blokerem kanału sodowego o rząd wielkości niż lek macierzysty.27 U osób z wadliwą aktywnością P-450dbl, biotransformacja enzydoidu do enzydu O-desmetylu jest poważnie upośledzona, a lek macierzysty akumuluje się w osoczu. Wykazaliśmy, że wydłużenie kompleksu QRS, wskaźnika blokowania kanału sodowego, jest znacznie większe u osób z fenotypem ekstensywnego metabolizmu, którzy otrzymują pojedyncze dawki encainidu niż wśród osób z niskim metabolizmem; co więcej, stopień wydłużenia kompleksu QRS u osób z fenotypem ekstensywnego metabolizera znacznie się zmniejszył, gdy podawano niskie dawki chinidyny, silnego inhibitora P-450dbl wraz z encainide.
5-hydroksylacja propafenonu wytwarza metabolit, który ma moc blokującą kanał sodowy równy lub większy niż moc macierzystego leku. 7, 8 W rzeczywistości, z propafenonem, w przeciwieństwie do enkainidu, stopień wydłużenia kompleksu QRS podczas leczenia nie zmieniało się przez hamowanie P-450dbl przez niską dawkę chinidyny.11 Jednakże, nasze wyniki wskazują, że stężenie samego leku macierzystego determinuje zakres innego działania farmakologicznego, beta-blokady. Blokada beta podczas leczenia propafenonem wydaje się być ważna w powstawaniu skutków ubocznych; Ponadto u niektórych pacjentów beta-blokada może przyczyniać się do tłumienia arytmii. Stąd też to ważne działanie leku, które wydaje się występować sporadycznie, jest w rzeczywistości przewidywalne, w dużej mierze na podstawie dobrze opisanej genetycznej zmienności metabolizmu leku.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Obsługiwane częściowo przez dotacje (GM 31304, HL26782 i HL14192) z USA Publiczna służba zdrowia, dotacja Centrum Badań Klinicznych (RR095) z Wydziału Zasobów Naukowych oraz dotacja od Knoll Pharmaceuticals. Dr Kroemer otrzymał wsparcie od komitetu naukowego Organizacji Traktatu Północnoatlantyckiego, otrzymanego za pośrednictwem Deutsche Akademische Austauschdienst. Dr Funck-Brentano był wspierany przez międzynarodową stypendię Merck w dziedzinie farmakologii klinicznej.
Author Affiliations
Z Departamentów Medycyny (JTL, AJJW, DMR, RLW) i Farmakologii (HKK, DJS, CF-B., MDL, AJJW, DMR, RLW), Uniwersytetu Vanderbilt, Nashville, TN 37232, gdzie wnioski o przedruk powinny być adresowane do Dr Roden w Departamencie Farmakologii.

[hasła pokrewne: włóknik po wycięciu migdałków, zastosowanie fal elektromagnetycznych, krwiak zaotrzewnowy ]

0 thoughts on “Rola genetycznie ustalonego polimorficznego metabolizmu leków w beta-blokadzie wytwarzanej przez propafenon ad 6”