Skip to content

Molekularne predyktory przeżycia po adiuwancie Chemioterapia raka okrężnicy ad 7

2 tygodnie ago

815 words

Względne ryzyko nawrotu i zgonu u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III leczonych chemioterapią pooperacyjną opartą na fluorouracylu, zgodnie z modelami regresji proporcjonalnego hazardu. W modelach regresji proporcjonalnych zagrożeń, które zostały dostosowane do płci, wieku, zasięgu rozprzestrzeniania się, obecności lub braku regionalnych przerzutów oraz obecności lub braku przeszkody, kilka zmiennych – utrata alleli przy 18q, stabilność mikrosatelitarna, brak mutacji gen dla receptora typu II dla TGF-.1 i brak allelicznego przesunięcia w BAT-26 – każdy był niezależnie związany ze zwiększonym ryzykiem nawrotu (Tabela 4). W modelach, w których analizowano wiele markerów, nowotwory stabilne mikrosatelitarnie miały wyższe względne ryzyko nawrotu niż raki o wysokim poziomie niestabilności mikrosatelitarnej i mutacji genu dla receptora typu II dla TGF-.1 (względne ryzyko, 2,60; przedział ufności, 1,36 do 4,95; P = 0,004). Po dostosowaniu do wielu markerów utrata alleli 18q pozostała wskaźnikiem nawrotów i śmierci (Tabela 4); przeciwnie, strata alleliczna przy 17p nie była przewidywalna ani w analizie jednowymiarowej, ani po takich korektach (dane nie pokazane). Dyskusja
W tym badaniu wykazaliśmy, że stan chromosomu 18q w guzach ze stabilnością mikrosatelitarną i genu receptora typu II dla TGF-.1 w guzach z wysokim poziomem niestabilności mikrosatelitarnej można zastosować do przewidywania prawdopodobieństwa przeżycia u pacjentów z w stadium III raka okrężnicy, który otrzymał chemioterapię adiuwantową opartą na fluorouracylu. Nie wiemy, czy te markery odzwierciedlają oporność lub wrażliwość na fluorouracyl lub nieodłączne różnice w charakterystykach biologicznych guzów.
W kilkunastu-24, ale nie wszystkich 15, 29, 5, 5, 3 poprzednich badaniach utrata heterozygotyczności przy 18q była wskaźnikiem złego rokowania u pacjentów z rakiem w stadium II, u pacjentów z rakiem stopnia III lub u obu grup. Utrata ta zazwyczaj wiąże się z genem DCC, ale istnieje wiele innych genów w usuniętym regionie. Produktem genu DCC jest receptor netryny-1, który kieruje migracją aksonów neuronalnych.54-57 W raku okrężnicy utrata DCC jest związana z przerzutami i niekorzystnym rokowaniem.58-61 Jeśli nie wiąże się z netryną -1, białko DCC wyzwala apoptozę.62 Z tego powodu utrata DCC w wyniku utraty 18q może osłabić apoptozę, tym samym nadając oporność na chemioterapię. Brak związku między przeżyciem a utratą heterozygotyczności przy 8 p lub 17 p sugeruje, że utrata heterozygotyczności przy 18q jest swoistym markerem przeżycia, a nie tylko odbiciem uogólnionej niestabilności chromosomowej.
Nasze badanie potwierdziło zgodność między utratą alleli na chromosomie 18q a utratą alleli przy 17 p.16 Chociaż zmiana p53 jest prawdopodobnym markerem prognostycznym, 15,33,34,63-69 nie stwierdziliśmy istotnej zależności między przeżyciem a statusem p53 gen lub białko p53. W innym badaniu stwierdzono jednak wyższy wskaźnik siedmioletniego przeżycia po leczeniu uzupełniającym fluorouracylem i lewamizolem u pacjentów z rakiem bez zwiększonego poziomu białka p53 niż u pacjentów z rakiem z podwyższonym poziomem p53. 36 Wyjaśnienie tych rozbieżnych wyników u pacjentów w tym samym badaniu klinicznym nie jest widoczny.
Białko p21WAF1 / CIP1 jest dalszym efektorem białka p53, 70,71 i stwierdziliśmy odwrotną zależność pomiędzy p53 i p21WAF1 / CIP1 w raku jelita grubego, jak doniesiono wcześniej.72,73 Pomimo znaczenia p21WAF1 / CIP1 dla odpowiedzi in vitro na środki chemioterapeutyczne35 i raport, że zwiększone poziomy p21WAF1 / CIP1 były związane z chemosensywnością przerzutowego raka jelita grubego, 74 poziomów wstępnego leczenia tego białka nie było związanych z przeżyciem w naszym badaniu.
Mutacja genu, który koduje receptor typu II dla TGF-.1 w nowotworach z wysokim poziomem niestabilności mikrosatelitarnej była związana z korzystnym wynikiem, ale mechanizm tego efektu jest niepewny Wysoki poziom niestabilności mikrosatelitarnej poprawia rokowanie15,26-33 i może również zwiększać prawdopodobieństwo przeżycia po chemioterapii.37,38 Ponieważ nowotwory o wysokim poziomie niestabilności mikrosatelitarnej zwykle zachowują allele 18q, utrata heterozygotyczności w takich nowotworach jest mało prawdopodobna. wyznacznik wyniku po chemioterapii adiuwantowej. Szlak TGF-.1 hamuje proliferację nowotworu przez blokowanie cyklu komórkowego późno w fazie G1 (przerwa 1), 75, 76, tak ciągła proliferacja z powodu mutacji genu dla receptora typu II dla TGF-.1 może zwiększać podatność na chemioterapię. Jednak linie komórkowe raka okrężnicy, które mają niedobór czynności naprawy niedopasowania i mają wysoki poziom niestabilności mikrosatelitarnej, są stosunkowo odporne na fluorouracyl in vitro.77
Stwierdziliśmy, że specyficzne markery molekularne w wyciętym raku okrężnicy w stopniu III można wykorzystać do przewidywania przeżycia po schematach leczenia adjuwantem opartym na fluorouracylu. Potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia, czy nowsze leki chemioterapeutyczne, takie jak irynotekan78 i oksaliplatyna, przyniosą korzyści pacjentom z rakiem stopnia III, którego nowotwory mają markery molekularne związane ze zmniejszoną skutecznością schematów opartych na fluorouracylu. Nasze badanie jest pierwszym krokiem w kierunku zindywidualizowanego leczenia raka w oparciu o charakterystykę molekularną guza.
[więcej w: choroba verneuila, szwajcarski system opieki zdrowotnej, nerwobóle żołądka ]
[więcej w: opaska esmarcha, kikut krukenberga, papaweryna doz ]